Nanopartículas provocam resposta imunológica contra tumores, mas evitam efeitos colaterais

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Os medicamentos contra o câncer que estimulam o sistema imunológico do corpo a atacar os tumores são uma forma promissora de tratar muitos tipos de câncer. No entanto, alguns desses medicamentos produzem muita inflamação sistêmica quando administrados por via intravenosa, tornando seu uso prejudicial em pacientes.

Os pesquisadores do MIT descobriram agora uma maneira possível de contornar esse obstáculo. Num novo estudo, mostraram que quando os pró-fármacos imunoestimulantes – medicamentos inactivos que requerem activação no corpo – são ajustados para um tempo de activação ideal, os medicamentos provocam o sistema imunitário a atacar tumores sem os efeitos secundários que ocorrem quando a forma activa do medicamento é dada.

Os pesquisadores desenvolveram pró-fármacos com estruturas semelhantes a escovas de garrafa baseadas em uma classe de compostos chamados imidazoquinolinas (IMDs). Os ratos tratados com estes pró-fármacos de escova de garrafa concebidos com cinética de activação optimizada mostraram uma redução significativa no crescimento do tumor, sem efeitos secundários. Os investigadores esperam que esta abordagem possa ser usada para aumentar as respostas do sistema imunitário em pacientes com cancro, especialmente quando combinada com outros medicamentos de imunoterapia ou vacinas contra o cancro.

“Nossa biblioteca de pró-fármacos em forma de pincel nos permitiu mostrar um efeito imunológico de controle da cinética da imunoterapia, permitindo-nos aumentar as respostas imunológicas e ao mesmo tempo minimizar os efeitos colaterais”, diz Sachin Bhagchandani, estudante de pós-graduação do MIT que é o principal autor do estudo. “Este tipo de abordagem abre caminhos para os cientistas que desejam dissociar a toxicidade de alguns agentes imunoterápicos promissores.”

Jeremiah Johnson, professor de química do MIT, e Darrell Irvine, professor Underwood-Prescott com nomeações nos departamentos de Engenharia Biológica e de Ciência e Engenharia de Materiais do MIT, são os autores seniores do artigo, que aparece hoje na Science Advances. Irvine também é diretor associado do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT e membro do Instituto Ragon do MGH, MIT e Harvard.

Pró-fármacos personalizados

Moléculas orgânicas conhecidas como IMDs se ligam a receptores celulares chamados receptores Toll-like, encontrados em macrófagos e outras células do sistema imunológico inato. Quando ativadas, essas células começam a produzir citocinas e outras moléculas inflamatórias.

Em 1997, o FDA aprovou medicamentos tópicos para IMD para tratar certos tipos de câncer de pele. Desde então, muitos outros medicamentos IMD foram testados em ensaios clínicos para uma variedade de tipos de cancro, mas nenhum deles foi aprovado, em parte porque os medicamentos produziam demasiada inflamação sistémica.

A equipe do MIT decidiu explorar se os pró-fármacos dos IMDs, que são inativados até serem “ligados” no microambiente tumoral, poderiam reduzir esses efeitos colaterais. Nos últimos anos, o laboratório de Johnson desenvolveu um novo tipo de plataforma de pró-fármaco em forma de escova para garrafas. Essas estruturas cilíndricas em nanoescala consistem em cadeias que se estendem a partir de uma espinha dorsal central, dando à molécula uma estrutura semelhante a uma escova de garrafa. Os medicamentos inativados são ligados ao longo da estrutura da escova através de ligantes cliváveis ​​que definem a taxa de liberação ativa do IMD.

Os pesquisadores geraram e compararam seis pró-fármacos que diferiam apenas em sua taxa de liberação, a fim de investigar como a cinética de ativação dos pró-fármacos afeta as respostas antitumorais. Usando esses pró-fármacos, os pesquisadores esperavam poder fornecer IMDs ativos aos tumores, evitando a liberação na corrente sanguínea.